enfermedades genéticas pdf

Disponible en: https://elcomercio.pe/lima/peligroso-abortivo-vende-ilegalmente-facebook-330570        [ Links ], 30. Factores de riesgo en las enfermedades genéticas. Es una enfermedad devastadora que se caracteriza por trastornos degenerativos multisistémicos que aparecen en el primer año de vida, disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropatía periférica. Biochem Biophys Res Commun 1993;196: 810-815. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood. The collective impact of rare diseases in Western Australia: an estimate using a population-based cohort. Las exigencias que las enfermedades no transmisibles imponen a los pacientes, las familias y los sistemas de atención sanitaria son semejantes, y hay estrategias compara-bles eficaces para manejarlas. En nuestro país, no existen datos sobre la prevalencia de consanguinidad; sin embargo, se conoce que existen comunidades con una mayor prevalencia de enfermedades recesivas autosómicas, como la lipodistrofia congénita donde la mayoría afectados proviene de la región de Piura (13-15). Sweeney MG, Bundey S, Brockington M, Poulton KR, Winer JB, Harding AE. Can genomic medicine improve financial sustainability of health systems? Mitochondrial tRNAThr mutation in fatal infantile respiratory enzyme deficiency. Multiple deletions of mtDNA in two brothers with sideroblastic anemia and mitochondrial myopathy and in their asymptomatic mother. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): A correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation. Casali C, Santorelli FM, Damati G, Bernucci P, Debiase L, DiMauro S. A novel mtDNA point mutation in maternally inherited cardiomyopathy. La complejidad del diagnóstico de estas enfermedades hace preciso que los pacientes tengan que acudir a centros muy especializados donde se pueda llevar a cabo evaluaciones clínicas, metabólicas, patológicas, bioquímicas y genéticas, y a que en su diagnóstico estén implicados especialistas de muy diverso origen. Pueden ser monogénicas, poligénicas o cromosómicas[2]​. Una de las particularidades de estos organelos es la de poseer un sistema genético propio con toda la maquinaria necesaria para su expresión, es decir, para replicar, transcribir y traducir la información genética que contiene. Biochem Biophys Res Commun 1991; 176:1112-1115. Correo electrónico: jmontoya@posta.unizar.es, Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons, Av. Aspéctos éticos, sociales y legales en genética humana Glosario Apéndice 1 . Advertencias importantes para adquirir informacuón adicional sobre adelantos em Genética humana y médica a través de internet Apéndice 2 . Yoon KL, Aprile JR, Ernst SG. Por ejemplo, el misoprostol, un análogo semisintético de prostaglandina E1 utilizado para la prevención y tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales, es un medicamento teratógeno y abortivo. An update of the oxygen stress-mitochondrial mutation theory of aging: Genetic and evolutionary implications. Ojala D, Montoya J, Attardi G. tRNA punctuation model of RNA processing in human mitochondria. [ Links ], 52. [ Links ], 77. [ Links ], 55. Biochem Biophys Res Commun 1992; 187:1551-1557. Estas entidades se pueden clasificar según el tipo de herencia, el tipo de variante genética (por ejemplo, cromosómica o génica) u otros (Tabla 1) (1-3). [ Links ]. Enfermedades asociadas a reorganizaciones en el DNA mitocondrial. Este tipo de mutaciones suelen ser espontáneas, probablemente causadas por daños en genes nucleares que controlan la replicación del mtDNA, aunque hay descritos casos de herencia materna.75 Se presentan siempre en forma heteroplásmica, ya que la homoplasmia sería incompatible con la vida, y se sabe que la gravedad de los casos aumenta con la edad debido a la ventaja replicativa de estas moléculas de DNA más pequeñas en relación con la de tamaño normal. Estos datos representan un mínimo de prevalencia porque, muy probablemente, el número de pacientes que han quedado sin diagnosticar es elevado por haber sido atendidos por médicos de asistencia primaria, y no en clínicas neurológicas, y que hayan podido pasar desapercibidos por presentar solamente algunos de los síntomas acompañantes de estas enfermedades como diabetes o ptosis. Joan Riehl-Sisca define el rol del enfermo como «la posición que asume una persona cuando se siente enferma» . A new mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy. Una enfermedad o trastorno genético es una afección patológica causada por una alteración del genoma. Oftalmoplejia progresiva externa crónica. 2004;74(1):121-7. Evolution in health and medicine Sackler colloquium: Consanguinity, human evolution, and complex diseases. En muchas enfermedades genéticas existen antecedentes familiares, los cuales pueden seguir un patrón dominante o recesivo. Diabetes de herencia materna con sordera. 2011;3(65):65ra4. Entre ellas, se pueden citar las cardiomiopatías de herencia materna relacionadas fundamentalmente con mutaciones en el tRNAIle: la sordera inducida por aminoglicósidos que está producida por una mutación en el rRNA 12S (A1555G), y otros tipos de sordera sindrómica o no sindrómica de herencia materna; LHON y distonía; miopatías de herencia materna unidas a mutaciones en tRNALeu, tRNAPro, tRNAAsn, tRNATyr; oftalmoplejia progresiva externa crónica; anemia sideroblástica; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil; lipomatosis si métrica múltiple asociada a la mutación A8.344G del gen del tRNALys (descrita en nuestro laboratorio) y, recientemente, se ha relacionado la intolerancia al ejercicio, como entidad propia, a mutaciones puntuales en el gen del citocromo b. Así, se han descrito mutaciones en este gen que crean un codón de terminación, que cambian un aminoácido o, incluso, una deleción de 24 pares de bases. Los datos obtenidos por el grupo de Newcastle han permitido comprobar que la prevalencia de las enfermedades debidas a daños en el mtDNA, consideradas en su conjunto, es equivalente a la de otras enfermedades neurológicas como la enfermedad de Huntington y la esclerosis amiotrófica lateral (6.4 y 6.2 por cada 100 000 individuos, respectivamente), y superior a la de otras enfermedades neuromusculares hereditarias como la distrofia de Duchenne (3.2 por cada 100 000 individuos).18. Autozygosity Mapping with Exome Sequence Data. 5Estrategia 5 Pasos para la salud escolar salud pública que requiere atención. (Internet). [ Links ], 39. micelas,! En el año 2011 se promulgó en Perú la Ley N° 29698: 'Ley que declara de interés nacional y preferente atención el tratamiento de personas que padecen enfermedades raras o huérfanas' (9); no obstante, no se ha generado aún un sistema eficiente de registro de la información sanitaria, ni políticas de inversión científicotecnológicas para el diagnóstico específico de las condiciones genéticas en nuestra población. En general, la deleción es única, pero también se han descrito casos de deleciones múltiples. [ Links ], 65. 2017;173(2):471-478. [ Links ], 34. Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS). In the last years, mutations in this genetic system have been described and associated to well defined clinical syndromes. Estas pueden presentar una serie de aspectos clínicos, morfológicos y bioquímicos muy concretos que dan lugar a síndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los casos, principalmente en edad pediátrica, los síntomas son muy poco informativos y es sólo la presencia de anormalidades neurológicas, a veces acompañadas de aumento de ácido láctico y de otros síntomas clínicos secundarios que afectan a diversos órganos, lo que da alguna orientación en el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial.17 Entre las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las siguientes: desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, ptosis, oftalmoplejia, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías, acidosis metabólica y otras más secundarias. [ Links ], 20. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Facultad de Veterinaria, Universidad de Zaragoza. El porcentaje de heteroplasmia necesario para la afectación varía entre individuos jóvenes (95%) e individuos por encima de los 60-70 años (60%) del DNA mutado.13 La presencia de estas mutaciones en tRNA daña la síntesis de proteínas. La biogénesis de este sistema constituye un caso único en la célula ya que para su formación se requiere la expresión coordinada de los dos sistemas genéticos. Am J Hum Genet 1990; 46:428-433. Br J Haematol 1996; 93:845-855. [ Links ]. De esta manera, la consanguinidad incrementa las probabilidades de que dos progenitores portadores de un alelo alterado tengan un descendiente con una enfermedad genética recesiva autosómica. [ Links ], 27. Boston: Butterworth-Heinemann, 1998:201-235. World Health Organization. [ Links ], 22. La consanguinidad incrementa el riesgo de autocigocidad (mismos alelos en un locus genético), pudiendo provocar una enfermedad recesiva autosómica con manifestaciones clínicas al nacer, en la infancia o adultez; así como riesgos de abortos recurrentes y enfermedades multifactoriales (17). [ Links ], 13. Si el número de moléculas de mtDNA dañado es relativamente bajo se produce una complementación con las moléculas de DNA normal y no se manifestará el defecto genético. J Biol Chem 1993; 268:19559-19564. Nat Genet 1995; 11:144-149. Mutations of SURF-1 in Leigh disease associated with cytochrome c oxidase deficiency. [ Links ], 21. La presente publicación tiene como objetivo describir los factores de riesgo frecuentes asociados a condiciones de etiología genética, que incluyen: consanguinidad, antecedentes familiares, edad parental, exposición a teratógenos además de los hábitos y estilos de vida parental. SURF 1, encoding a factor involved in the biogenesis of cytochrome c oxidase, is mutated in Leigh syndrome. A pesar de esta falta de registro, se estima que más de dos millones de peruanos tienen una enfermedad genética (10). En el caso de los varones, el envejecimiento afecta a procesos relacionados con daño al ADN, acortamiento telomérico, senescencia o apoptosis; lo que conlleva a la acumulación de mutaciones de novo para enfermedades genéticas (por ejemplo: síndrome de Noonan, síndrome de Marfan, acondroplasia, etc. [ Links ], 19. Hecho el Depósito Legal en la Biblioteca Nacional del Perú N° 2011 - 14960 Wallace DC. [ Links ], 32. En el Perú, son escasas las investigaciones respecto a estas condiciones y, aunque se ha promulgado la Ley de Enfermedades Huérfanas o Raras (Ley Nº 29698), no se han implementado estrategias sanitarias nacionales para el diagnóstico, manejo y prevención. [ Links ], 31. Los 46 cromosomas humanos (22 pares de autosomas y 1 par de cromosomas sexuales) entre los que albergan casi 3000 millones de pares de bases de ADN que contienen alrededor de 80.000 genes que codifican proteínas. En este trabajo nos limitaremos a describir las enfermedades debidas a daños en el sistema genético mitocondrial por ser las más conocidas y por presentar un modo de herencia muy particular. [ Links ], 50. A heteroplasmic point mutation of mitochondrial tRNA(Leu)(CUN) in non-lymphoid haemopoietic cell lineages from a patient with acquired idiopathic sideroblastic anaemia. Otras formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio TÆC** en la misma posición del mtDNA. [ Links ], 8. 2015;49(5):461-70. El tercer tipo de daños en el genoma mitocondrial que puede causar enfermedades no se debe a mutaciones propiamente dichas sino a una disminución de los niveles del mtDNA. El espectro clínico que produce la depleción es muy variado. [ Links ], 46. 15. Walker CE, Mahede T, Davis G, Miller LJ, Girschik J, Brameld K, et al. Esta proporción de pacientes genera un gran impacto económico en los sistemas de salud; un estudio australiano desarrollado en una cohorte poblacional durante el año 2010 encontró que los pacientes con enfermedades raras generaron el 10,5% de gastos hospitalarios (6), además de una mayor permanencia hospitalaria que sus pares sin condiciones genéticas (6,7). 2014;16(3):238-45. 1. Asimismo, se han localizado mutaciones en un gen nuclear (SURF 1) que codifica una proteína que, aunque no forma parte del complejo IV, es necesaria para su ensamblaje.79,80. JAMA. Ejemplos de estas enfermedades son: - Raquitismo resistente a la vitamina D. - Incontinencia pigmentaria. Asimismo, se han encontrado otras formas de CPEO con mutaciones puntuales de herencia materna (cuadro I) o con deleciones múltiples de herencia autosómica recesiva o dominante. Am J Hum Genet 1994; 55:437-446. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. El resto de las mutaciones se consideran como secundarias, suelen acompañar a las anteriores en forma homoplásmica y se desconoce su relación directa con la enfermedad. 2015;26(4):425-31. Hunt P, Hassold T. Female meiosis: coming unglued with age. Nature 1981; 290: 465-470. Una enfermedad o trastorno genético es una afección patológica causada por una alteración del genoma. La mayor parte de los casos (80%) está asociada a la mutación A3.243G, pero también se han encontrado otras con menor incidencia y alguna en genes codificantes de proteínas (cuadro I), todas en forma heteroplásmica. Por tanto, el fenotipo de una célula con heteroplasmia dependerá del porcentaje de DNA mutado que contenga. Disponible en: http://www.minsa.gob.pe/erh/documentos/Ley_29698.pdf        [ Links ], 10. Esto ocurre porque las sustancias cancerígenas del cigarro son capaces de interferir en la información genéticas de las células, además de causar inflamación. Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de mtDNA dependiendo del tejido, pasando por unos cuantos cientos en los espermatozoides y hasta unas 100 000 en el oocito. Se encontró adentroNueva edición del texto de referencia en Genética en el que se tratan de forma precisa los principios fundamentales de la genética humana y médica, enfatizando en aquellos mecanismos moleculares y genéticos que subyacen en diferentes ... Lancet 1990;336:1452. Morten KJ, Cooper JM, Brown GK, Lake BD, Pike D Poulton J. El mecanismo por el cual pueden causar la patogenicidad no está nada claro todavía. A través de la investigación de casos reales, la autora reflexiona acerca de las implicaciones psicosociales derivadas del acceso a la información genética. [ Links ], 38. Leber hereditary optic neuropathy: Identification of the same mitochondrial NDI mutation in six pedigrees. Neurology 1992; 42:545-550. El coeficiente de endogamia (F) representa la probabilidad de que los dos alelos de un gen en un locus específico sean idénticos y heredados de un ancestro en común (12). El Peruano. Aparece en la segunda o tercera década de la vida y afecta a más hombres que a mujeres. Clasificación y tipos De las enfermedades hereditarias, unas son puramente genéticas porque dependen de un solo gen, como hemofilia y otras influidas por diferentes genes que hacen que las personas sean más o menos susceptibles de padecerlas como la mayoría de los cánceres. Am J Hum Genet 1991;49: 939-950. Expone los principios científicos básicos necesarios para comprender la genética médica y sus aplicaciones clínicas. Fecha de recibido: 22 de mayo de 2000 • Fecha de aprobado: 13 de noviembre de 2000 Solicitud de sobretiros: Dr. Julio Montoya. Bourgerom T, Rustin P, Chretien D, Birch-Machin M, Bourgeois M, Viegas-Pequignot E et al. Lancet 1989; 902-903. En la Tabla 4 se muestra una lista de algunos teratógenos conocidos y sus efectos asociados (31). [ Links ], 34. Zaragoza: Universidad de Zaragoza. Hum Mutat 1994; 3:243-247. Johns DR, Neufeld MJ, Park RD. Nature 1981;290:427-465. En la severidad de la manifestación de la enfermedad intervienen varios factores: la naturaleza de la mutación, el grado de heteroplasmia, los requerimientos energéticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el daño celular. Neurology 1998; 51:1525. Ann Neurol 1995; 38:468-472. [ Links ], 13. También permite la identificación inequívoca con fines policiales (13), legales, etc. Lima: Minsa; 2014 (citado 18 de julio de 2017). Los niños afectados suelen morir antes de los tres años de edad y los que sobreviven suelen desarrollar posteriormente el fenotipo de Kearns-Sayre, que veremos más adelante. 2017;59(5):462-9. Este fenómeno puede estar causado porque en la mitocondria se producen continuamente radicales de oxígeno, como consecuencia de la oxidación final de los compuestos carbonados, que pueden dañar a un DNA que no está protegido por proteínas. Ley que declara de interés nacional y preferente atención el tratamiento de personas que padecen enfermedades raras o huérfanas. Neuropatía óptica hereditaria de Leber. a Magíster en Genética, b Médico Residente en genética médica. Biochem Biophys Res Commun 1993; 192:124-128. Am J Hum Genet 1991; 48:486-491. Sato W, Hayasaka K, Shoji Y, Takahashi T, Takada G, Saito M et al. * Solano A. Enfermedades del mtDNA (tesis doctoral). La educación de los pacientes y actores sociales; la interacción con asociaciones de pacientes, el diálogo dinámico, recíproco y vinculante entre profesionales de salud, administradores, gestores y decisores en políticas públicas, son estrategias para el manejo de equipos multi e interdisciplinarios (36,37). En la Unión Europea, se estimó que 6 a 8% de la población tendría alguna enfermedad rara y que el 80% de este porcentaje sería de etiología genética; además, la mitad de estas enfermedades genéticas se presentaría como síndromes en la etapa pediátrica (por ejemplo: neurofibromatosis, acondroplasia, retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, entre otros), mientras que la otra mitad se manifestaría en la etapa adulta (por ejemplo: enfermedad Huntington, Crohn, esclerosis lateral amiotrófica, cáncer de tiroides, entre otras) (35). c) Terapéuticas: curar enfermedades genéticas insertando el gen sano o mo-dificando la expresión de los genes noci-vos. Am J Hum Genet 1998; 63:1609-1621. A mitochondrial tRNA(Leu(uur) mutation at 3 256 associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:6206-6210. El desarrollo de actividades que incentiven la participación de los pacientes, así como la adecuada organización/planificación en los gastos del sistema de salud, podrían beneficiar a la sociedad siguiendo los principios de justicia y no maleficencia. [ Links ], 66. [ Links ], 9. Goto YI, Tsugane K, Tanabe Y, Nonaka I, Horai S. A new point mutation at nucleotide pair 3291 of the mitochondrial tRNA(Leu(uur)) gene in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). Brussels: European Commission: 2000 (citado 10 de marzo de 2017). 5! Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Las enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial tienen en común el estar producidas por una deficiencia en la biosíntesis de ATP, ya que toda la información que contiene este DNA está dirigida a la síntesis de proteínas componentes del sistema Oxphos. Se encontró adentro – Página 88Así mismo, solo se pueden hacer pruebas predictivas sobre enfermedades genéticas. Art. 18 Establece que si la ley admite la ... 2 http://iier.isciii.es/er/pdf/er_ovied.pdf. http://iier.isciii.es/er/pdf/er_ovied.pdf. 3 De lo anterior, ... Purizaca-Rosillo N, Mori T, Benites-Cóndor Y, Hisama FM, Martin GM, Oshima J. Disponible en: http://www.minsa.gob.pe/erh/documentos/RM198_2014_MINSA.pdf        [ Links ]. La prevalencia de matrimonios consanguíneos varía según religión, etnicidad, demografía, residencia (urbana o rural), flujo migratorio, educación, creencias sobre la consanguinidad, entre otros. A novel mitochondrial DNA point mutation associated with mitochondrial encephalocardiomyopathy. Genet Med. Zeviani M, Gellera C, Antozzi C, Rimoldi M, Morandi L, Villani F et al. 6th ed. Este hecho sugiere que la delección se produce por errores sucedidos en el proceso de replicación dependientes de la presencia de estas repeticiones. Carrier Testing for Severe Childhood Recessive Diseases by Next-Generation Sequencing. Gattermann N, Retzlaff S, Wang YL, Berneburg M, Heinisch J, Wlaschek M et al. Casademont J, Barrientos A, Cardellach F, Rotig A, Grau JM, Montoya J et al. Las mutaciones patológicas se pueden encontrar tanto en los genes de tRNA, de rRNA, como en los codificantes de proteínas, y responden siempre a un tipo de herencia materna. En el Perú no hay una reglamentación que regule la práctica de la reproducción asistida. El costo es equivalente a 0.2% del PIB, lo que constituye 9% del total del presupuesto para Salud. Además, es importante una mayor difusión en el pregrado de las facultades de medicina y relacionados sobre el reconocimiento oportuno de las enfermedades genéticas (36). A map of human genome variation from population-scale sequencing. About rare diseases (Internet). La prevalencia de la enfermedad en hombres ha sugerido la influencia de un gen nuclear, y aunque se ha descrito un ligamiento de la enfermedad con el locus (DXS7) situado en el cromosoma X en familias finlandesas,21 no se ha podido confirmar en familias de otro origen. 2012:e4f9877ab8ffa9. Moraes CT, Ciacci F, Bonilla E, Ionasescu V, Schon EA Dimauro S. A mitochondrial transfer RNA anticodon swap associated with a muscle disease. Biochem Biophys Res Commun 1995; 213:588-593. [ Links ], 76. Consequences of paternal cocaine exposure in mice. Además, en la mitocondria existen muchas otras rutas metabólicas en las que no participa para nada el mtDNA y cuya deficiencia puede causar encefalomiopatías mitocondriales. doi: 10.1371/4f9877ab8ffa9. Diabetologia 1996; 39:375-382. Jun AS, Brown MD, Wallace DC. y ácidos! Limpia tus genes y recupera el control de tu destino hoy. «Limpia tus genes desafía de manera poderosa la noción de que los genes son los árbitros finales de la salud y la enfermedad» Doctor David Perlmutter, autor de Cerebro de pan, ... Sin embargo, frecuentemente este término se aplica a trastornos producidos por daños en el sistema Oxphos, debido a que durante muchos años sólo se habían encontrado mutaciones en el mtDNA relacionados con los mismos. There is little research performed in Peru dealing with these diseases, and although a ‘Bill for Orphan or Rare Diseases’ (Law N° 29698) has been recently issued, no national healthcare strategies have been implemented for the diagnosis, management, and prevention of genetic diseases. Actualmente, más de 1,2 billones de personas de la población global tienen un matrimonio consanguíneo, y se estima que el 10,4% de la población mundial está unido con un pariente biológico o es la progenie de una unión consanguínea (12). La mayor parte de las deleciones encontradas están flanqueadas por repeticiones directas de longitud variable (3-13 nt). Se ha reportado su uso en el Perú, con una venta indiscriminada sin prescripción médica, inclusive desde páginas de internet (29). 1. En la mayoría de los casos (80%-90%) se debe a una mutación A8344G, pero también se han encontrado otras minoritarias como T8356C (cuadro I), todas en forma heteroplásmica. Obstet Gynecol Surv. Otros síntomas clínicos que pueden acompañar a los anteriores son demencia, sordera, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, Bu XD, Oztas S, Qiu WQ et al. Síndrome de Leigh de herencia materna. Am J Hum Genet 1994; 53:959-963. [ Links ], 3. La presencia de uno o más de estos síntomas requiere a continuación de un estudio morfológico, histoquímico y bioquímico para asegurar la naturaleza de estas enfermedades. [ Links ]. Estos péptidos corresponden a siete subunidades (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6) del dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH): ubiquinona óxido-reductasa (complejo I); una subunidad (cyt b) de la ubiquinol: citocromo c óxido-reductasa (complejo III); tres subunidades (CO I, II, III) de la citocromo c oxidasa (complejo IV), y dos subunidades de la ATP sintetasa (complejo V)2 (figura 1).
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